浙大团队首次证实红斑狼疮基因缺陷致病机制，为治疗带来新希望。
9月13日消息，系统性红斑狼疮（SLE，简称狼疮）是一种常见的慢性自身免疫疾病，其发病机制复杂，目前仍未能完全阐明。近日，科学家发现了一类由单个基因（PLD4）缺陷引发的狼疮。研究显示，5位狼疮肾炎患者均存在PLD4基因的异常，这种缺陷导致了免疫系统的过度反应。 这一发现为狼疮的病因研究提供了新的方向，也提示我们，针对特定基因的干预可能在未来成为治疗的新途径。尽管目前仍处于早期阶段，但此类研究无疑为患者带来了更多希望。
2025年9月10日，浙江大学良渚实验室、东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心以及浙江大学生命科学研究院等机构联合完成的一项题为“Loss-of-function mutations in PLD4 lead to systemic lupus erythematosus”的研究论文在《Nature》上发表。该研究首次证明PLD4基因功能缺失可引发系统性红斑狼疮，并揭示了其致病机制，为SLE的精准诊断与治疗提供了重要的理论基础。
PLD4定位于内体-溶酶体，具备单链核酸外切酶活性。它在树突状细胞（DCs）、B细胞和单核细胞中表达水平较高，主要功能是降解内源性和外源性单链核酸，从而维持溶酶体内的核酸平衡，进而调控TLR7和TLR9信号通路的激活。然而，目前尚未有报道显示人类PLD4缺陷与相关疾病之间的关联。
研究团队通过全外显子组测序技术，在五名狼疮性肾炎患者中发现PLD4基因存在双等位基因突变。后续分析显示，患者的免疫细胞中炎症信号通路，特别是I型干扰素通路显著激活，其中树突状细胞中的TLR7/TLR9信号通路及其下游的I型干扰素应答明显增强，并伴有多种炎症因子表达水平上升。
通过酶活测定发现，患者来源细胞中突变的 PLD4 蛋白单链核酸外切酶活性均显著降低，从而削弱其对内体-溶酶体内单链核酸底物的降解能力。该功能缺陷进而引起 TLR7 / TLR9 信号通路的异常激活，并触发强烈的自身免疫反应。
此外，与健康对照组以及未携带PLD4变异的系统性红斑狼疮（SLE）患者相比，携带PLD4变异的患者的外周血单个核细胞（PBMCs）和单核细胞在TLR9激动剂（CpG-DNA）刺激下表现出更强烈的炎症反应；在PLD4缺失的细胞系中也观察到炎症信号通路的激活增强，以及对CpG-DNA刺激的反应更加显著，进一步说明PLD4功能的丧失可能参与了这种异常的免疫应答。
研究人员构建了Pld4基因敲除小鼠模型，以探究PLD4缺失在系统性红斑狼疮（SLE）中的致病机制及其主要影响的免疫细胞群。实验结果显示，Pld4缺陷小鼠表现出典型的狼疮样症状，如体重下降、脾脏增大、自身抗体水平上升以及肾脏中免疫复合物的沉积等。多组织炎症分析表明，肾脏是Pld4缺失后受影响最严重的器官，这一现象与人类SLE患者的肾脏病变高度相似。 从研究角度来看，这一发现为理解SLE的发病机制提供了新的视角，也提示了PLD4在维持免疫稳态中的关键作用。未来针对PLD4的功能研究，或可为开发新的治疗策略提供理论依据。
进一步对Pld4缺陷小鼠肾脏的转录水平及免疫细胞类型分析发现，缺陷小鼠肾脏中不仅实质细胞的炎症反应明显增强，还出现了大量免疫细胞的浸润，特别是树突状细胞（DCs）、浆细胞（PCs）以及T细胞等显著增加。通过混合骨髓嵌合实验，研究证实了浆细胞样树突状细胞（pDCs）和浆细胞（PCs）的异常增殖是导致肾脏内免疫细胞大量浸润的关键因素，从而揭示了PLD4在维持免疫稳态中的重要作用。
在治疗探索方面，研究团队发现患者及小鼠模型中存在I型干扰素信号通路的异常激活，因此采用JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib）对Pld4缺陷小鼠进行干预。实验结果表明，该治疗能够显著改善缺陷小鼠的体重下降、自身抗体生成以及组织炎症等自身免疫症状。同时，巴瑞替尼在患者来源的PBMCs中也有效抑制了I型干扰素通路的过度激活，为携带PLD4突变的系统性红斑狼疮（SLE）患者提供了一种潜在的精准治疗方案。
综上所述，该研究阐明了PLD4缺失引发系统性红斑狼疮的病理机制，不仅加深了对SLE遗传基础的认识，也为今后基于基因型的个性化治疗提供了关键参考。
良渚实验室博士后王钦涛，博士生朱泓昊与孙相威，以及东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心研究员张昌明，共同担任该论文的第一作者。良渚实验室/东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心的刘志红院士，良渚实验室研究员俞晓敏，以及良渚实验室与浙江大学教授周青为该论文的共同通讯作者。
附论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09513-x
